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Celecoxib: effetti su cartilagine, osso e sinovia, nel trattamento dell’osteoartrosi.

Celecoxib: effetti su cartilagine, osso e sinovia, nel trattamento dell’osteoartrosi.
0 21 febbraio 2013

Abstract

L’osteoartrosi (OA) è una malattia degenerativa delle articolazioni caratterizzata da progressiva perdita di cartilagine articolare, sclerosi dell’osso subcondrale, formazione di osteofiti ed infiammazione sinoviale, che causa notevole disabilità fisica, compromessa qualità della vita e significativo ricorso alle risorse sanitarie. Tradizionalmente, nel trattamento del dolore e dell’infiammazione dell’OA sono stati impiegati i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX)-2. Stanno emergendo evidenze che dimostrano l’effetto aggiuntivo diseasemodifying di celecoxib, oltre alle sue proprietà antinfiammatorie. Infatti, si è osservato che celecoxib agisce su tutte le strutture coinvolte nella patogenesi dell’OA: cartilagine, ossoesinovia.L’evidenze indicano che celecoxib, oltre all’inibizione COX-2, modula anche le vie di trasduzione del segnale COX-2 independenti. Queste scoperte sollevano la questione se celecoxib sia più di un semplice farmaco antinfiammatorio ed analgesico. Può celecoxib essere considerato un farmaco disease-modifying nell’osteoartrosi? In questa review vengono discussi gli effetti diretti di celecoxib su cartilagine,osso esinoviociti nel trattamento della OA. L’osteoartrosi (OA) è la patologia articolare più diffusa nei Paesi Occidentali, colpendo più del 70% degli adulti di età compresa fra 55 e 70 anni1,2. È caratterizzata dalla perdita progressiva di cartilagine articolare, sclerosi dell’osso subcondrale, formazione di osteofiti ed infiammazione sinoviale e causa sostanziale disabilità fisica, compromissione della qualità della vita e significativo ricorso alle risorse sanitarie. Dato che l’incidenza di OA aumenta con l’età, essa diverrà uno dei principali problemi sanitari e socio-economici nei decenni futuri3. Poiché si ritiene che gli effetti benefici dei FANS siano mediati dall’inibizione COX-2, mentre gli effetti gastrointestinali indesiderati siano causati da effetti inibitori sui COX-14, sono stati sviluppati gli inibitori selettivi COX-2. Celecoxib è stato il primo inibitore selettivo COX-2 approvato dalla Statunitense Food and Drug Administration (FDA)ed è attualmente largamente utilizzato nel trattamento della OA5. Oltre alle sue proprietà antinfiammatorie, stanno emergendo prove che celecoxib possieda addizionali effetti disease modifying, infatti si è osservato che celecoxib agisce su tutte le strutture coinvolte nella patogenesi dell’OA: cartilagine, osso e sinovia6-8. Le prove indicano che celecoxib, oltre all’inibizione COX-2, modula anche le vie di trasduzione del segnale COX-2-independenti. Queste scoperte sollevano la questione se celecoxib sia più di un semplice farmaco antinfiammatorio ed analgesico e se celecoxib rallenti anche la progressione della malattia osteoartrosica e possa essere consideratocome un farmaco di sease-modifying per l’osteoartrosi.

In questa review vengono discussi gli effetti diretti di celecoxibsucartilagine,ossoesinoviociti nel trattamento della OA. È importante rilevare che alcuni degli effetti descritti possono essere connessi alla classe di farmaci coxib nel complesso, alcuni specifici di celecoxib ed altri possono essere dovuti ad un effetto generale di COX-inibizione. Questa review non vuole distinguere questi aspetti ma concentrarsi sulle proprietà di celecoxib in modo specifico. Queste comparazioni sono state prese in considerazione solo quando celecoxib è stato raffrontato ad altri trattamenti. Inoltre, questa review non tratta l’argomento del profilo di efficacia e di sicurezza di celecoxib, focalizzando, invece, i suoi effetti potenziali di modificazione strutturale dei tessuti, principalmente condroprotettivi.

Celecoxib: effetti diretti sulla cartilagine

Nell’OA, i condrociti non riescono a mantenere l’equilibrio fra sintesi e degradazione della matrice extracellulare, con progressiva disgregazione dell’integrità strutturale della cartilagine. Inizialmente, i condrociti compensano gli aumentati processi catabolici incrementando la sintesi di collagene e proteoglicani. Tuttavia, con il progredire della OA, l’aumentata attività degli enzimi catabolici non può più essere controbilanciata10. L’interleuchina 1β (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) giocano ruoli importanti nel processo distruttivo, stimolando l’espressione e la liberazione di proteasi, quali collagenasi ed aggrecanasi, comprese
le metallo proteinasi della matrice (MMP) ed una disintegrina e metalloproteinasi con ripetizioni di trombospondina (ADAMTS), che degradano collagene ed aggrecani. Queste citochine pro-infiammatorie stimolano la sintesi e la liberazione di ossido nitrico (NO) e prostaglandine-2 (PGE2)11. I condrociti di pazienti con OA mostrano elevata espressione COX-2 ed il suo prodotto PGE2 è aumentato nella cartilagine osteoatrosica12.

La funzione del PGE2 nella OA non è esattamente chiara dato che possiede sia effetti catabolici che anabolici nella cartilagine13,14. I FANS potrebbero potenzialmente agire sulla cartilagine attraverso la loro inibizione della produzione di PGE2.

Turnover dei proteoglicani

Celecoxib inibisce in maniera dose dipendente la liberazione di glicosaminoglicani e stimola la sintesi di proteoglicani in espianti di cartilagine articolare di soggetti sani esposti a cellule mononucleate del sangue periferico provenienti da pazienti con artrite reumatoide o IL-1β e TNF-α15. Il fatto che la diminuita intesi di proteoglicani indotta da IL-1β e TNF-α sia invertita da celecoxib indica che questo farmaco può anche esercitare i suoi effetti direttamente sulla cartilagine attivata. Inoltre, in espianti di cartilagine osteoartrosica, celecoxib ha stimolato la sintesi di proteoglicani e la ritenzione di proteoglicani di nuova formazione16-18. Gli inibitori COX non selettivi diclofenac e naprossene non agiscono sul turnover dei proteoglicani nella cartilagine osteoartrosica; indometacina ed un inibitore selettivo COX-1 sperimentale (SC-560) presentano effetti collaterali16,17. Tale differenza nell’effetto dei FANS supporta il coinvolgimento della COX-2 nella regolazione dell’attività catabolica nella cartilagine, mentre l’attività COX-1 potrebbe avere un ruolo più fisiologico nei condrociti. Non è stato osservato alcun effetto di celecoxib sul turnover dei proteoglicani nella cartilagine sana14-17. Ciò è in contrasto con l’effetto protettivo in vitro di celecoxib su cartilagine osteoartrosi cadi stadio finale prelevata durante chirurgia di protesi articolare.

Nel trattamento dell’OA nella pratica clinica, sarebbe positivo se celecoxib potesse influenzare il turnover dei proteoglicani nelle fasi precoci della malattia. Si è visto che, sia negli stadi di OA con cartilagine degenerata (pre-clinici) che in quelli avanzati, celecoxib non solo ha stimolato la sintesidei proteoglicani e la ritenzione di quelli di nuova formazione, ma ha anche mostrato effetti favorevoli sul contenuto di proteoglicani. È importante il fatto che il contenuto di proteoglicani della cartilagine degenerata si è normalizzato in vitro nel corso del trattamento con celecoxib, indicando che il trattamento con celecoxib negli stadi precoci di OA potrebbe rallentare od anche invertire i processi distruttivi18. Un possibile modo in cui celecoxib può esercitare il suo effetto sul turnover dei proteoglicani è l’inibizione della produzione di PGE2. Le PGE2 sono altamente espresse nella cartilagine osteoartrosica e gli studi indicano un ruolo centrale delle PGE2 nel suo metabolismo23. L’espressione delle PGE2 e COX-2 nella cartilagine osteoartrosica è fortemente inibita da celecoxib6,17,18,24,25. L’effetto negativo complessivo delle PGE2 sul turnover dei proteoglicani nella cartilagine potrebbe essere mediato dal recettore EP4 (Figura 1).

Le PGE2 inibiscono la sintesi di collagene e stimolano l’espressione di MMP ed ADAMTS-5, enzimi proteolitici coinvolti nella degradazione di collagene e proteoglicani 13,26,27.In linea teorica, celecoxib potrebbe anche prevenire la distruzione della cartilagine inibendo l’induzione di espressione di MMP nella cartilagine osteoartrosica. Sono stati riportati sia gli effetti inibitori che quelli stimolanti di celecoxib sull’espressio- ne IL-1-indotta dell’MMP-13 in condrociti osteoartrosici6,13. Celecoxib inverte l’espressione ADAMTS-5 indotta da IL-1β in espianti cartilaginei osteoartrosici13. Pertanto, potrebbe prevenire l’incrementato turnover dei proteoglicani nell’OA agendo sia sull’espressione MMP che ADAMTS-5. La nostra comprensione dell’influenza di celecoxib sul catabolismo PGE2-indotto è tutt’altro che completa e sarebbe utile approfondirla.

L’inibizione del NF-κB potrebbe essere potenzialmente positive nel trattamento dell’OA. È stato riportato che celecoxib riduce l’espressione di IL-133 ed IL-621, entrambe citochine infiammatorie coinvolte nella patogenesi dell’OA35. Non è attualmente noto come celecoxib eserciti i suoi effetti sull’espressione delle citochine e sull’attività del NF-κB. Celecoxib ha indotto apoptosi in modo dose-dipendente in condrociti di cartilagine di pazienti con OA21, sebbene sia anche stata riportata riduzione di apoptosi attraverso inibizione degli enzimi COX con celecoxib22. In generale, celecoxib ha effetti protettivi sulla cartilagine inebendone la distruzione in vitro, teoricamente rallentando così la progressione della malattia in vivo.

Celecoxib: effetti sui sinoviociti

Sebbene originariamente considerate una artropatia non infiammatoria, oggi viene riconosciuto il ruolo chiave dell’infiammazione sinoviale nella progressione dell’OA.

Gli studi di imaging hanno mostrato variazioni nella sinovia sia nella OA precoce che in quella tardiva36. Dal punto di vista istologico, la sinovia di pazienti con OA evidenzia iperplasia, aumento dello spessore del rivestimento, formazione di vasi sanguigni ed infiltrazione di cellule mononucleate, principalmente di tipo macrofagico. I livelli di IL-1β e TNF-α sono aumentati nei sinoviociti osteoatrosici contribuendo parzialmente alla progressione della malattia mediante l’attivazione dei condrociti e dei fibroblasti sinoviali. E’ stato osservato un incremento dell’espressione di PGE2 E COX-2 nel fluido sinoviale e nella membrana sinoviale. Sono stati, inoltre, descritti effetti di celecobix sulla sinovia, con particolare riferimento ai fibroblasti; celecobix ha invertito l’espressione di PGE2 e COX-2 indotta da IL1B in fibroblasti sinoviali. Celecobix ha anche inibito l’attivazione di NF-1kb indota da IL-1B in fibroblasti sinoviali di pazienti OA. L’NF-1KB induce espressione di un gran numero di mediatori dell’infiammazione e possiede un ruolo chiave nell’inizio e nel mantenimento di sinovite, iperplasia sinoviale ed inibizione dell’apoptosi sinoviale nell’artrite reumatoide. Sebbene sia poco nota la funzione dell’NF-κB nella sinovia osteoartrosica, è chiaro che celecoxib potrebbe ridurre l’espressione di vari mediatori infiammatori mediante la downregulation del NF-κB41. Fra i fattori a valle del NF-κB vi sono le MMP, che hanno un ruolo cruciale nella degradazione della cartilagine nell’OA. Sia i livelli di MMP-1 che di MMP-13 sono incrementati nell’OA; la MMP-1 viene principalmente rilasciata dalle cellule
sinoviali e la MMP-13 è altamente espressa dai condrociti42. Anche le MMP-2 ed MMP-9 risultano elevate nell’articolazione osteoatritica. L’espressione della MMP-2 è regolata da COX-2. Diversi FANS, compreso celecoxib, inibiscono la secrezione di MMP-2 in culture di fibroblasti sinoviali con OA43; inoltre, celecoxib è in grado di diminuire l’espressione della MMP-9 e dell’attivatore dell’u-plasminogeno (u-PA) e del suo inibitore PAI43. Sono state scoperte alterazioni nell’espressione di u-PA e PAI in tessuto osteoartrosico che contribuiscono ad un equilibrio proteolitico sbilanciato44. Si è evidenziato che celecoxib, contrariamente ad altri inibitori selettivi della COX-2, aumenta l’espressione di MMP-1 e MMP-13 in sinoviociti stimolati con IL-1B questa osservazione non conferma l’effetto inibitorio di colecobix sull’espressione di MMP-1 in sinoviciti con artrite reumatoide. Tale discrepanza potrebbe essere dovuta alle differenti concentrazioni impiegate, essendo celecobixib stimolante a basse concentrazioni (da 0.5 a 1) ed inibitorio a concentrazioni più elevate (da 5 a 10). Di recente, si è visto che celecobix inibisce in modo dose-dipendente la proliferazione ed induce a ed induce apoptosi in fibroblasti sinoviali di pazienti con OA47,48 e ciò è in accordo quanto scoperto sull’artrite reumatoide.

Da notare che vari altri inibitori selettivi della COX-2, ad esempio rofecoxib, non hanno indotto apoptosi dei fibroblasti sinoviali, a conferma del fatto che celecoxib stimola l’apoptosi in maniera indipendente dalla COX-247. Celecoxib ha mostrato di modulare le vie di apoptosi in cellule cancerose inibendo proteine anti-apoptotiche, elevando la concentrazione di Ca2+ ed alterando il signaling del NF-κB52. Anche se l’esatto meccanismo pro-apoptotico di celecoxib nel tessuto sinoviale rimane da stabilire, è evidente che gli effetti antipro- liferativo e pro-apoptotici di celecoxib sulla sinovia sono positivi nel ridurre l’iperplasia sinoviale e, potenzialmente, rallentano la progressione della malattia osteoartrosica mediata dalla sinovite. In definitiva, celecoxib modula favorevolmente diversi meccanismi patogenetici delle cellule sinoviali che non sono sempre colpiti da altri FANS,indicando che celecoxib può avere un valore aggiunto COX-2-indipendente nel trattamento dell’OA (Figura 2).

Celecoxib: effetti sull’osso subcondrale

La sclerosi dell’osso subcondrale e la formazione di osteofiti sono caratteristiche radiografiche tipiche di OA allo stadio finale. Diversi studi indicano che il rimodellamento osseo nell’OA sia bifasico: una precoce diminuzione nella formazione di osso trabecolare, seguita da un aumento di densità e rigidità dell’osso subcondrale53,54. L’iniziale assottigliamento della piastra sub- condrale coincide con i cambiamenti della cartilagine articolare, indicando un ruolo centrale dell’interazione tra cartilagine ed osso subcondrale nella progressione della OA. Nella OA conclamata, l’aumentata rigidità dell’osso subcondrale contribuisce, probabilmente, ad ulteriore degenerazione della cartilagine.

Gli osteoclasti hanno un ruolo centrale nella distruzione dell’osso subcondrale4,10,55; l’osteoclastogenesi e l’attivazione di osteoclasti maturi sono regolati in modo critico dall’attivatore del recettore del NF-κB ligando (RANKL). Il RANKL media la sua funzione legandosi al recettore RANK sulla superficie cellulare di cellule precursori degli osteoclasti e sugli osteoclasti, stimolando, così, la differenziazione ed attivazione degli osteoclasti. È principalmente espresso da osteoblasti e cellule stromali, mentre l’espressione del RANKL è COX-2-dipendente. Durante l’infiammazione, viene anche prodotto RANKL dai linfociti T e dai sinoviociti fibroblasto-simili. L’osteoprotegerina (OPG), un recettore solubile per RANKL, può prevenire gli effetti biologici del RANKL ed il rapporto fra OPG e RANKL determina se l’equilibrio sia in favore dell’assorbimento osseo o della formazione57,58.

È interessante il fatto che sono state scoperte due sottopopolazioni di osteoblasti nell’OA, una con un basso rapporto OPG/RANKL che favorisce l’assorbimento osseo ed una con un elevato rapporto OPG/RANKL che promuove la formazione ossea57,59. L’inibizione della COX-2 da parte dei FANS diminuisce la produzione di RANKL da parte degli osteoblasti e, dato che il RANKL è un importante induttore di osteoclastogenesi, celecoxib ha inibito la differenziazione degli osteoclasti in colture di osteoblasti e cellule derivate dal midollo osseo8,60. Oltre ad influenzare l’osteoclastogenesi indirettamente attraverso il suo effetto sugli osteoblasti, celecoxib ha anche influenzato direttamente le cellule precursori degli osteoclasti, inibendo l’espressione della COX-2. L’aggiunta di celecoxib a monociti/macrofagi del midollo, in assenza di cellule stromali, ha soppresso la differenziazione degli osteoclasti RANKL-indotta61,62.

Questo effetto di celecobix è stato invertito daPGE2,indicandochel’espressione COX-2 e PGE2 RANKL-indotta nei precursori degli osteoclasti è coinvolta in maniera critica nella osteoclastogenesi61 (Figura 3). Oltre ad inibire la differenziazione degli osteoclasti, celecoxib è in grado di inibire quasi completamente l’attività degli osteoclasti nell’uomo62; effetti lievemente inferiori sono stati osservati con indometacina, mentre non è stato visto alcun effetto con inibitori selettivi della COX-1, indicando che sia coinvolto un percorso COX-2 dipendente62.Tuttavia, anche altri meccanismi potrebbero essere coinvolti nell’inibire l’attività degli osteoclasti. Celecoxib, insieme ad altri inibitori COX-2 ditiposulfonamide,contiene un gruppo arilico di sulfonamide che inibisce l’anidrasi carbonica II62 la quale, abbondantemente espressa sulla superficie interna degli osteoclasti, catalizza la conversione di CO ed H O in bicarbonato e H+. Il trattamento con celecoxib ha ridotto l’attività dell’anidrasi carbonica inibendo così l’attività degli osteoclasti, un effetto non osservato nei COX-inibitori senza questo gruppo sulfonamide8. Di recente, si è scoperto che i condrociti esprimono OPG, RANKL e RANK nell’uomo57,65. È interessante che il rapporto OPG/RANKL sia significativamente più basso in condrociti osteoartrosici, rispetto a condrociti sani66.

Questa variazione del rapporto OPG/RANKL è mediate da PGE265,67 e l’inibizione della produzione di PGE2 da parte di celecoxib ha dato luogo ad un rapporto OPG/RANKL più elevato67,68. Si è visto che il RANKL prodotto dai condrociti può stimolare osteoclastogenesi69,70 e, inoltre, in quanto chemioattrattivo di monociti del sangue periferico, potrebbe attrarre cellule precursori di osteoclasti all’articolazione71. L’inibizione di espressione di RANKL dei condrociti da parte di celecoxib potrebbe perciò prevenire la perdita di osso subcon- drale (Figura 3).

Celecoxib: effetti in vivo

Esperimenti in vitro hanno mostrato un effetto di celecoxib protettivo della cartilagine nell’OA; tuttavia, i dati in vivo, sia nell’uomo che nell’animale, sono scarsi. Contrariamente ai suoi effetti positivi sulla degenerazione della cartilagine in vitro, non è stato osservato alcun effetto condro protettivo di celecoxib nel modello della piega del cane dell’OA72. Sebbene i livelli di PGE2 nell’articolazione fossero inibiti, celecoxib non ha migliorato l’istopatologia della cartilagine od il turno verde i proteogli cani.Tale mancanza di effetto condroprotettivo potrebbe essere dovuta all’aumentato carico dell’articolazione nel gruppo trattato con celecoxib, rispetto al gruppo placebo, dove non sono stati somministrati analgesici72. Celecoxib ha mostrato di ridurre il danno cartilagineo nell’osteoartrosi indotta da collagene nel coniglio; la valutazione istopatologica ha mostrato minore erosione cartilaginea, ridotta fibrillazione della cartilagine e diminuita perdita di condrociti. Il contenuto in proteoglicani, determinato dall’intensità delle macchie di Safranina O, era più elevato rispetto al gruppo trattato con placebo73. Oltre agli effetti diretti di celecoxib, i suoi effetti antinfiammatori potrebbero aver determinato tale effetto condroprotettivo, dato che il modello dipende dall’infiammazione e dal numero di cellule infiammatorie e la concentrazione di PGE2 nel fluido sinoviale è stata ridotta in maniera significativa da celecoxib. Un modo per studiare gli effetti dei farmaci è di trattare i pazienti con OA grave al ginocchio in attesa di chirurgia protesica ed analizzare la cartilagine ex vivo. In tale modo è stato osservato un effetto benefico di celecoxib sulla degradazione cartilaginea dopo 4 settimane di trattamento74. Sebbene non siano state osservate differenze nel punteggio istopatologico Mankin, il tasso di sintesi di proteoglicani e la ritenzio- ne di proteoglicani di nuova formazione sono stati aumentati significativamente nei pazienti con OA trattati con celecoxib, rispetto ai pazienti trattati con indometacina od ai pazienti non trattati. L’espressione degli elementi chiave del processo distruttivo, NO e PGE2, è stata inibita sia da celecoxib che da indometacina74. Per cui, le differenze nel turnover dei proteoglicani della cartilagine fra pazienti trattati con celecoxib ed indometacina potrebbe derivare da speci- fici effetti della inibizione COX-1 indotta da indometacina sulla cartilagine16,17, o da azioni COX-2-independenti di celecoxib9. Utilizzando un simile approccio, sono stati studiati gli effetti a lungo termine (3 mesi) di celecoxib ed aceclofenac in pazienti OA33. Si è dimostrato che l’espressione di COX-2, sintetasi-1 di prostaglandine microsomali (mPGES-1) e sintetasi inducibile del NO, un enzima coinvolto nella generazione di NO, sono state fortemente ridotte sia nei pazienti trattati con celecoxib che in quelli trattati con aceclofenac. Si è osservato che solo celecoxib inibisce l’espressione dei recettori EP2 ed EP4 delle PGE2, così come di TNF-α ed IL-1β, nella cartilagine articolare. Esiste una correlazione positiva fra 2 livelli diTNF-α/IL-1β ed il danno cartilagineo77, che indica un effetto condroprotettivo di celecoxib in vivo.

Gli effetti del trattamento con celecoxib sulla progressione della malattia sono più controversi75,76,78. In uno studio osservazionale, l’uso di FANS convenzionali è stato associato ad incrementata distruzione della cartilagine, rispetto agli inibitori selettivi COX-2. Inoltre, gli inibitori COX-2 rofeco- xib e celecoxib hanno mostrato effetti benefici su difetti cartilaginei della tibia nell’OA del ginocchio, rispetto all’assenza di farmaco78. La figura 4 riassume gli effetti in vivo di celecoxib suggeriti. Gli effetti benefici in vitro e quelli abbastanza controversi in vivo sulla cartilaginee, basati per lo più su deboli prove, indicano chiaramente la necessità di studi randomizzati controllati, correttamente progettati, sui potenziali effetti disease-modifying di celecoxib nell’OA. Celecoxib ha mostrato di ridurre la sinovite, l’infiltrazione di leucociti e l’iperplasia sinoviale in differenti modelli di artrite animale79,81. Nella sinovia di pazienti con OA grave del ginocchio, sono stati dimostrati effetti inibitori di celecoxib sull’espressione di IL-1β e TNF-α40,74. Inoltre, celecoxib ha ridotto le concentrazioni di IL-6 nel fluido sinoviale di pazienti con OA moderatamente grave dopo 2 settimane di trattamento82.

È da rilevare che aceclofenac ed indometacina non hanno avuto o hanno evidenziato solo moderati effetti sull’espressione delle citochine in questi studi40,74. La riduzione delle citochine pro-infiammatorie nel fluido sinoviale da parte di celecoxib potrebbe dipendere dalla diminuita produzione dei condrociti, come è stato mostrato in vitro20. Comunque, anche i macrofagi sinoviali sono una importante fonte di citochine pro-infiammatorie38. L’analisi ex vivo della sinovia osteoartrosica dopo trattamento in vivo con celecoxib ha mostrato una significativa riduzione nel numero di macrofagi sinoviali, non osservata con aceclofenac40.

Tale riduzione di macrofagi potrebbe essere dovuta ad aumentata apoptosi in risposta a celecoxib, che presenta un effetto pro-apoptotico su sinoviociti e macrofagi 47,49,51. La riduzione del numero di macrofagi darebbe luogo a livelli inferiori di mediatori pro-infiammatori nel fluido sinoviale. Solo uno studio ha valutato l’influenza di celecoxib sull’attività delle MMP nel tessuto sinoviale; nonostante i risultati controversi sull’attività MMP nei sinoviociti in vitro,xib sull’attività MMP in vivo74. In conclusione, in certe condizioni le citochine pro-infiammatorie giocano un ruolo cruciale nella patogenesi dell’OA inibendo la sintesi di proteoglicani, inducendo apoptosi dei condrociti ed attivando altre cellule. La prevenzione dell’incrementata produzione dei mediatori dell’infiammazione con celecoxib probabilmente rallenta i processi di malattia.

Diverse prove indicano che i cambiamenti sinoviali possono essere i primi a verificarsi nell’OA83, indicando che un trattamento precoce potrebbe rallentare o forse prevenire il danno articolare. Dato che pochi studi hanno preso in considerazione gli effetti di celecoxib sul tessuto sinoviale, ulteriori ricerche dovrebbero chia-
rire gli effetti di celecoxib sulla progressione della malattia. Vari studi hanno mostrato effetti benefici di celecoxib sull’osso in vivo8,84-86. Celecoxib, ma non altri FANS, ha ridotto la perdita di densità minerale ossea8,84,86 ed aumentato il volume dell’osso trabecolare in artrite indotta da coadiuvanti e collagene nel ratto84-86. L’incrementato volume dell’osso trabecolare, si correla alla riduzione di telopeptide C-terminale del collagene di tipo I, un marker di riassorbimento osseo che rappresenta l’attività degli osteoclasti8,84, e ad altri parametri di riassorbimento osseo85. Mentre celecoxib non ha influito sulla formazione ossea, ha soppresso il numero di osteoclasti nella tibia di animali con artrosi85,86. Questi effetti di celecoxib sono stati parzialmente mediati da RANKL, dato che celeco-
xib ha diminuito l’espressione di RANKL nel tessuto sinoviale, nelle cellule del midollo osseo e nella cartilagine in vivo67,85. Come mostrato in vitro, celecoxib ha inibito sia l’osteoclastogenesi che l’attivazione osteoclastica, diminuendo così direttamente la distruzione ossea. Nonostante celecoxib sia utilizzato nel trattamento dell’OA da molti anni, non sono stati riportati suoi effetti sui markers serici di riassorbimento e formazione ossea o su cambiamenti strutturali dell’osso. Dato che celecoxib presenta effetti benefici sul riassorbimento osseo in vitro ed in vivo in modelli animali, sarebbe interessante valutare in modo più preciso questi effetti sul metabolismo osseo in pazienti con OA.

Conclusioni

Nonostante celecoxib sia stato approvato per il trattamento dell’OA da più di dieci anni, pochi studi hanno valutato le proprietà disease-modifying di questo inibitore selettivo COX-2, specialmente in vivo. La presente review non vuole mettere in confronto in modo sistematico gli effetti disease-modifying di celecoxib con quelli di
altri coxib o FANS convenzionali. Pertanto, gli effetti descritti potrebbero essere parzialmente specifici della classe ed in parte specifici di celecoxib. Nondimeno, gli effetti condroprotettivi di celecoxib – prevenzione dell’iperplasia sinoviale ed inibizione della distruzione ossea in vitro ed in vivo specialmente in modelli animali – indicano che celecoxib potrebbe potenzialmente rallentare la progressione della malattia osteoartrosica nell’uomo. Al momento, comunque, mancano studi randomizzati controllati di buona qualità che valutino gli effetti disease-modifying di celecoxib. Studi futuri dovrebbero chiarire l’effettivo ruolo di celecoxib e/o di altri coxib selettivi quali farmaci disease-modifying nell’OA. n

Posted in Articoli by Dr. Giovanni D'avola