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Dolore e disabilità funzionali in pazienti con gonartrosi di grado lieve-moderato

Dolore e disabilità funzionali in pazienti con gonartrosi di grado lieve-moderato
0 15 marzo 2013

L’osteoartrosi (OA) è la malattia reumatica più diffusa e colpisce entrambi i sessi, con preferenza per il sesso femminile soprattutto dopo i 55 anni: in Italia ne soffrono oltre 4 milioni di persone; colpisce la maggior parte della popolazione anziana, ma non ne sono risparmiati i soggetti più giovani, infatti presenta anche un significativo impatto sugli adulti in età lavorativa. L’OA ha un’evoluzione degenerativa, cronica e progressiva; le manifestazioni cliniche si evidenziano in un quadro complesso caratterizzato da dolore, limitazione della funzione e disabilità, con riduzione della qualità di vita.

L’eziopatogenesi è caratterizzata da un anormale stress intraarticolare che comporta un progressivo cedimento della matrice cartilaginea extracellulare, insieme a modificazioni della sinovia e dell’osso subcondrale. I fattori genetici rappresentano circa la metà della variazione dell’espressione dell’OA e sono state scoperte diverse variabili genetiche predisponenti (1) . Dei fattori di rischio identificati, l’influenza dell’Indice di Massa Corporea (IMC o BMI Body Mass Index) è ormai ben consolidata (2) , in particolare a livello del ginocchio, peraltro la causa dell’artrosi è multifattoriale e a tutt’oggi oggetto d’indagine (3-6) . I caratteri patologici essenziali dell’osteoartrosi, ossia il danno focale della cartilagine articolare e le concomitanti modificazioni strutturali dell’osso subcondrale, non hanno un’adeguata concordanza con le caratteristiche radiografiche o cliniche dell’affezione.

Le difficoltà, tuttavia, incontrate nell’uso di una definizione patologica per gli studi epidemiologici hanno indotto ad un diffuso impiego dei markers clinici e radiografici. Gli elementi radiografici utilizzati per giudicare la severità dell’osteortrosi sono rappresentati dal restringimento dello spazio articolare, dagli osteofiti, dalla sclerosi subcondrale, dalla formazioni di cisti ossee e dall’irregolarità dei contorni ossei. Per la classificazione radiografica dell’artrosi viene generalmente fatto riferimento al sistema di gradazione di Kellgren e Lawrence (K/L):

  • Grado 0: non m odificazioni artrosiche;
  • Grado 1: d ubbio restringimento dello spazio articolare e diminuita formazione di osteofiti;
  • Grado 2: minime alterazioni, definita formazione di osteofiti e possibile restringimento dello spazio articolare;
  • Grado 3: mode rate multiple formazioni ostefitosiche, definito restringimento dello spazio articolare e qualche sclerosi ossea;
  • Grado 4: severo res tringimento dello spazio articolare con marcata sclerosi, definita deformazione ossea, ampi osteofiti.

L’OA del ginocchio o gonartrosi dà luogo a dolore cronico in una considerevole parte della popolazione ed è caratterizzata dalla conseguente disabilità e dai notevoli costi di trattamento. Le linee guida proposte dall’American College of Rheumatology (ACR) (7) , dall’European League Against Rheumatism (EULAR) e dalle conferenze internazionali “Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trial (OMERACT II e III) hanno incluso il parametro dolore fra le misure raccomandate nella valutazione del decorso delle artropatie.

Il crescente riconoscimento dell’opinione del paziente sugli effetti degli interventi di assistenza sanitaria e dell’impatto della malattia cronica sullo stato di salute ha favorito lo sviluppo di strumenti di valutazione del dolore cronico che hanno trovato largo impiego in reumatologia. Il questionario WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Index) (8) è stato concepito specificamente per la valutazione di pazienti affetti da OA del ginocchio e dell’anca; è costituito da 24 quesiti attinenti a dolore, rigidità articolare e funzione fisica. Ogni quesito consente risposte in relazione al grado di intensità del dolore, della rigidità o della difficoltà ad adempiere alle comuni attività quotidiane: 0=assente; 1=leggero; 2=moderato; 3=forte; 4=molto forte. Molti farmaci sono stati immessi in commercio nel tentativo di alleviare dolore e disabilità, fra i quali paracetamolo, antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) ed altri (9, 10) . I pazienti con OA del ginocchio sono anche sottoposti ad interventi chirurgici e di medicina complementare ed alternativa, in quanto sembra che tali trattamenti presentino alcuni effetti migliorativi (11, 12) . I farmaci convenzionali per il dolore cronico aumentano, tuttavia, il rischio di eventi avversi. Inoltre, molti pazienti con OA presentano co-morbidità e sono sottoposti ad altre terapie che incrementano ulteriormente la probabilità di effetti indesiderati.

L’aumento del dolore muscoloscheletrico da OA, soprattutto nel la popolazione anziana, ha accresciuto l’interesse verso trattamenti con migliori profili di sicurezza. A causa degli inconvenienti conseguenti all’impiego di FANS/analgesici nel medio lungo termine, l’approccio terapeutico comprende sempre più spesso formulazioni nutraceutiche che si presentano maneggevoli e sicure nel trattamento cronico. I componenti di questi supplementi includono generalmente glucosamina e condroitin-solfato, entrambi valutati in sperimentazioni cliniche (11, 13, 14) . Glucosamina, nella sua forma acetilata, è un componente naturale di alcuni glicosaminoglicani (per esempio, acido ialuronico e cheratan-solfato) che si trovano nei proteoglicani della cartilagine articolare e del fluido sinoviale. La glucosamina può essere estratta e stabilizzata per essere utilizzata come farmaco o nutraceutico. È stato approvato per il trattamento dell’osteoartrosi in Europa per il trattamento della cartilagine e delle articolazioni ed è commercializzato come integratore alimentare negli Stati Uniti. Sono state testate varie formulazioni, tra le quali glucosamina solfato e glucosamina cloridrato. Studi in vivo ed in vitro hanno rivelato il meccanismo d’azione di glucosamina nei tessuti articolari (cartilagine, membrana sinoviale ed osso subcondrale) e provato la sua efficacia, dimostrando gli effetti di modificazione della struttura ed antinfiammatori ad alte concentrazioni. Condroitin-solfato (catena alternata di N-acetilgalattosamina e acido glucuronico) appartiene ai glicosaminoglicani ed è un componente importante della cartilagine articolare.

Nei tessuti arti colari con OA, condroitin-solfato ha mostrato di modificare il processo di apoptosi condrocitaria, migliorando l’equilibrio anabolico/catabolico della matrice cartilaginea extracellulare, di ridurre alcuni fattori pro-infiammatori ed anche le proprietà di riassorbimento degli osteoblasti dell’osso subcondrale. Inoltre, metanalisi di studi randomizzati controllati verso placebo in pazienti con artrosi del ginocchio hanno dimostrato l’efficacia di condroitin-solfato nell’alleviare i dolori articolari da OA. La somministrazione di condroitin-solfato è risultata efficace nel ridurre l’intensità del dolore durante le attività in pazienti affetti da OA sintomatica del ginocchio per periodi di trattamento di 3-6 mesi. Il metilsulfonilmetano (MSM) è un altro elemento spesso disponibile in formulazioni nutraceutiche in associazione a glucosamina e condroitin-solfato. È una forma naturale dello zolfo organico, si tratta della forma in cui lo zolfo è presente in natura, all’interno di tutti gli organismi viventi, dove agisce come sostanza biologicamente attiva. Si trova nel fluido cerebrospinale e nel plasma a concentrazioni di 0-25 micromoli/l (15, 16) .

Come componente di diversi aminoacidi, lo zolfo svolge ruoli attivi nelle funzioni cellulari dell’organismo e nella sintesi delle proteine. In forma di supplemento, i composti di zolfo possono alleviare i sintomi dell’artrosi, promuovendo inoltre il turnover metabolico della cartilagine. La concentrazione di zolfo nella cartilagine artrosica risulta significativamente ridotta, fino a rappresentare un terzo del livello riscontrato in condizioni fisiologiche (17) Diverse proprietà sono state attribuite a MSM, in particolare l’azione, antinfiammatoria e l’attività scavenger di radicali liberi (15,18,19) . Nel corso di uno studio clinico condotto in 118 pazienti con osteoartrosi del ginocchio lieve-moderata randomizzati al trattamento di supplementazione (glucosamina 500 mg MSM 500 mg glucosamina + MSM – placebo) è stato dimostrato che l’assunzione di MSM alla dose di 500 mg 3 volte al giorno (fino ad un dosaggio massimo di 3 g) può ridurre il dolore ed il gonfiore associati alla gonartrosi, migliorando la funzionalità fisica e articolare (20) .

La ricerca attuale suggerisce che gli effetti collaterali di MSM sono minimi e comprendono sintomi gastrointestinali minori, emicrania, insonnia e difficoltà di concentrazione (21) . Scopo del presente studio era quello di valutare, in maniera oggettiva, l’efficacia di un multicomponente a base di sostanze condrotrofiche ed antinfiammatorie nel trattamento di pazienti con gonartrosi, per un periodo di 6 settimane. Nello specifico la supplementazione dei pazienti è avvenuta con un nuovo preparato, contenente glucosamina, condroitin solfato, MSM, collagene di tipo II idrolizzato, acido ialuronico idrolizzato, Vitamina C, ed L-carnitina (AMEDIAL PLUS Biofutura Pharma).

 

Metodi

 

Disegno e misure dell’esito In questo studio clinico, in aperto, della durata di 6 settimane sono stati inclusi 40 pazienti. Il dosaggio del multicomponente utilizzato era quello previsto dalla scheda di prodotto (Tab. 1). Per quanto riguarda la posologia, i partecipanti allo studio sono stati istruiti ad assumere la dose (una bustina/die) prima di uno dei pasti principali. Sono state effettuate valutazioni al basale, a 3 settimane ed a 6 settimane. L’obiettivo primario era una riduzione media di almeno il  40% del punteggio WOMAC, per il solo dolore e globale, nell’intervallo intercorrente dalla visita basale alla 6° settimana. Il questionario WOMAC globale definisce, oltre al dolore al ginocchio (punteggio da 0 a 20), anche la disabilità nelle precedenti 48 ore e quindi produce misure individuali di dolore, rigidità e funzionalità fisica ed una valutazione complessiva; maggiore è il punteggio totale (da 0 a 96) più grave è il disturbo. (Tab. 2) Come obiettivo secondario è stata considerata la riduzione dell’utilizzo di farmaci analgesici (paracetamolo). Paracetamolo fino a 3 g/die è stato infatti consentito come farmaco analgesico di soccorso; il consumo è stato valutato in termini di giorni/mese. Al fine di una valutazione del grado di accettazione soggettiva del nutraceutico, a conclusione dello studio, è stato sottoposto ai pazienti un questionario per quantificare il livello di gradimento trattamento.

Per ciascun paziente dovevano essere raccolte informazioni sugli eventi avversi ad ogni visita mediante un questionario. Gli eventi riportati dovevano essere valutati dallo sperimentatore ad ogni visita di studio e seguiti fino alla eventuale risoluzione. Reclutamento dei partecipanti I criteri di inclusione erano: 1) maschi/femmine con età ≥  40 ≤ 75 anni;  2) diagnosi di OA del ginocchio di grado lieve/moderato in base ai criteri dell’American College of Reumathology (ACR); 3) ogni paziente è stato pregato di presentare eventuali radiografie delle articolazioni interessate eseguite nell’ultimo anno, che sono state “stadiate” (stadio I-III) in accordo con la scala di Kellgren e Lawrence; 4) insorgenza o riacutizzazione della sintomatologia dolorosa da almeno un mese. Se i pazienti rientravano nei criteri di inclusione ed entrambe le ginocchia erano affette da OA, veniva scelto il ginocchio con il quadro più compromesso.

I criteri di esclusione erano: presenza di patologie concomitanti che confondono l’interpretazione dei risultati dello studio (es. artrite reumatoide, connettiviti); presenza di versamento intra-articolare; uso di FANS nei 7 giorni precedenti la visita basale; trattamento con corticosteroidi entro i 3 mesi precedenti l’inclusione; condroprotettori (es. glucosamina, condroitin-solfato) entro 6 mesi precedenti l’inclusione, trattamenti fisioterapici concomitanti (es. ultrasuoni, TENS); anomalie significative nei test ematochimici standard; procedure artroscopiche o viscosupplementazione in tra-articolare nei 6 mesi precedenti l’inclusione; concomitante terapia con anti-coagulanti e anti-aggreganti piastrinici; allergia ad almeno uno dei componenti del nutraceutico; condizioni cliniche gravi e progressive (es. patologie neoplastiche, insufficienza d’organo); l’impossibilità di presenza alle visite per tutta la durata dello studio, così come l’incapacità di dare un consenso informato o coinvolgimento in questioni legali collegate ai disturbi al ginocchio. Analisi statistica I dati ottenuti sono stati analizzati con tecniche di statistica descrittiva ed espressi come media e come valori percentuale. Il confronto fra gruppi è stato condotto con il test t di Student. La significatività statistica è stata fissata per valori di p<0.05

 

Risultati

 

40 pazienti sono stati inclusi nello studio e tutti hanno portato a termine il protocollo di intervento previsto. La tabella 3 mostra i dati alla visita basale. Circa il 60% dei pazienti era di sesso femminile mentre circa il 20% presentava IMC ≥  30; la loro età media è risultata di 64,7 anni. All’anamnesi, la durata media dei sintomi da gonartrosi è risultata di circa 5 anni. I pazienti hanno osservato il pieno rispetto del protocollo di trattamento, quando interrogati. Nessuno dei pazienti ha riportato effetti collaterali o sintomi che non avessero sperimentato prima dell’inizio dello studio. I risultati (compresi i dati a 3 settimane) sono riportati nelle Grafico 1 e 2 per la media punteggio WOMAC del dolore e globale Il punteggio dolore è diminuito, in media, del 42,7% (punteggio medio 5,1) dopo 3 settimane e del 59.6% (punteggio medio 3,6) alla fine dello studio, rispetto a basale (p<0,01 vs basale). Il punteggio di valutazione globale (dolore + rigidità + funzionalità) è diminuito, in media, del 41% (punteggio medio 27,3) dopo 3 settimane e del 56,3% (punteggio medio 20,2) alla fine dello studio, rispetto a basale (p<0,01 vs basale). È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del consumo di paracetamolo, valutato in giorni/mese. Al termine delle 6 settimane, i valori si sono ridotti, in media, da 12,4 gg/mese a 5,8 gg/mese (p<0,01 vs basale) (Graf. 3). Già a tre settimane, inoltre, è stata riscontrata una diminuzione significativa del consumo di paracetamolo (8,2 gg/mese; p<0,05 vs basale). I pazienti hanno mostrato un elevato grado di adesione al trattamento; la percentuale che ha giudicato il trattamento ottimo o buono è risultata di circa il 94%.

 

Discussioni

L’OA può essere classificata in base ai sintomi ed al danno strutturale radiografico dell’articolazione. La valutazione del grado di dolore, delle sue caratteristiche e dei fattori di rischio associati è di particolare importanza, soprattutto perché la gran parte delle decisioni terapeutiche viene presa proprio sulla base delle caratteristiche del dolore. La terapia a lungo termine con alte dosi di FANS/analgesici per il trattamento sintomatico dell’OA, in particolare nei pazienti anziani e/o in multiterapia, è associata ad un aumentato rischio di eventi avversi, come sanguinamento gastrointestinale e insuf ficienza renale. Diversi studi hanno suggerito che la supplementazione con multicomponenti nutraceutici ad azione condrotrofica possono contribuire al controllo dei sintomi dell’OA e, conseguentemente, ridurre il consumo incontrollato di  farmaci “al bisogno”. La letteratura che ha valutato l’uso di nutraceutici, in particolare quelli contenenti glucosamina, condroitin-solfato ed MSM nel trattamento dell’artrosi è notevolmente aumentata nel corso degli ultimi cinque anni. Le rassegne di letteratura descrivono i loro effetti sui sintomi (19, 20, 21) ed, in misura minore, sulla modificazione strutturale (12, 21, 22) . Esistono anche rischi correlati ai farmaci per l’OA, come ad esempio come quelli dimostrati per i farmaci COX-2 inibitori (23, 24) . Composti contenenti glucosamina, condroitin-solfato ed MSM sembrano essere ben tollerati e sufficientemente sicuri. In questo contesto si è voluto progettare uno studio pilota volto ad identificare le caratteristiche principali per uno studio di controllo randomizzato su larga scala. I risultati sono in accordo con altri studi precedenti sull’impiego di glucosamina, condroitin-solfato ed MSM nella supplementazione di pazienti con gonartrosi. Per quanto concerne il punteggio WOMAC sia per la variabile dolore che per la valutazione globale, al termine dello studio si è evidenziato un miglioramento statisticamente significativo da gonartrosi, rispetto al basale. Il livello di significatività è stato raggiunto, per entrambi i punteggi, già dopo 3 settimane. In merito alla valutazione della tollerabilità, non sono stati rilevati eventi avversi di nota.

 

Conclusioni

Precedenti esperienze in pazienti con gonartrosi, sottoposti a supplementazione con multicomponenti a base di glucosamina e/o condroitinsolfato, hanno mostrato un miglioramento del dolore e della disabilità con misurazione mediante punteggio WOMAC. Il presente studio ha previsto l’impiego di un nutraceutico condroprotettore di nuova concezione, a base di glucosamina, condroitin-solfato, collagene tipo II ed ac. ialuronico idrolizzati, Vit. C, Lcarnitina, e con l’aggiunta di MSM per una funzione adiuvante nel controllo della fase di acuzie infiammatoria. Oltre agli evidenti effetti sulla sintomatologia/disabilità, è da sottolineare la riduzione del  consumo di farmaco “al bisogno”, con potenziali vantaggi sulla condizione generale del paziente nella logica di un trattamento ripetuto e cronico. La maggioranza dei pazienti ha mostrato un elevato grado di adesione al trattamento (94% con giudizio buono/ottimo). L’impiego di un multicomponente nutraceutico condroprotettore si conferma come una scelta d’intervento elettiva nell’ambito del trattamento cronico dell’artrosi lieve/moderata. Studi con maggiore dimensione della casistica, oltre che a lungo termine, potrebbero convalidare ulteriori miglioramenti nel quadro complessivo della gonartros

Posted in Articoli by Dr. Giovanni D'avola