Serve Assistenza?

Granulomatosi di Wegener

Granulomatosi di Wegener
0 2 maggio 2015

Vasculite necrotizzante delle arterie di piccolo e medio calibro con probabile eziopatogenesi da ipersensibilità, caratterizzata dalla triade clinica: glomerulonefrite, vasculite dei piccoli vasi di grado variabile e vasculite granulomatosa delle alte e basse vie respiratorie.

Malattia rara (8/1000000) che insorge più spesso nel sesso maschile in età compresa tra i 40 ed i 60 anni.

Tabella I. Criteri diagnostici

Criteri

Commento

Infiamazione nasale od orale Ulcere orali dolente o non dolenti; o secrezione nasale purulenta e/o ematica
Anomalie radiologiche del torace Presenza di noduli, infiltrati fissi o cavità
Sedimento urinario microematuria ( >5 GR per campo microscopico ad alto ingrandimento) o cilindri di globuli rossi.
Infiammazione granulomatosa alla biopsia Infiammazione granulomatosa all’interno della parete arteriosa o nell’area peri ed extravascolare (arterie od arteriole)

 • La presenza di 2 o più criteri suggerisce la presenza di Granulomatosi di Wegener (sensibilità 88%, specificità 92%).

 

Altri reperti

  • Segni e sintomi non specifici: febbre, malessere, perdita di peso, mialgie ed artralgie (praticamente costanti ma di scarso valore diagnostico).
  • Ostruzione nasale o sinusite con anormalità radiologiche dei seni paranasali.
  • Otite media, otorrea
  • Altri segni di coinvolgimento vasculitico:
    • interessamento oculare (sclerite, episclerite, ulcerazioni corneali, dacriocistite ricorrente, uveite e neurite ottica);

    • coinvolgimento cutaneo (porpora e noduli che possono ulcerarsi, gangrena);

    • coinvolgimento neurologico (convulsioni, mononeurite multipla, polineuropatia simmetrica);

    • coinvolgimento cardiaco (miocardite, pericardite, disturbi del ritmo)
    • coinvolgimento gastrointestinale (dolori addominali, sanguinamento gastrointestinale, perforazione)
    • coinvolgimento articolare:frequentemente artralgie e mialgie, raramente vere artriti non deformanti e non erosive
  • Presenza di autoanticorpi come il fattore reumatoide, anticorpi anti-endotelio ed anticorpi antineutrofili citoplasmatici (ANCA).
  • Glomerulonefrite variabile da minima a severa con compromissione della funzione renale da lieve a rapidamente evolutiva in insufficienza renale.
  • Elevati valori sierici di immunoglobuline e reattanti della fase acuta.
  • Depositi vascolari di immunoglobuline e/o complemento.
  • Il lavaggio broncoalveolare (BAL) può contenere ANCA in pazienti senza segni radiologici di infiltrati.

 

 Limitazioni

    • La malattia può essere limitata al solo coinvolgimento delle vie aeree.

    • Le biopsie della mucosa nasofaringea, dei seni paranasali, delle gengive o della cute può risultare negativa o mostrare solamente infiammazione aspecifica. I polmoni possono essere l’unica sede con alterazioni istopatologiche diagnostiche.

2. Diagnosi differenziale

Infezioni fungine, tubercolosi, sifilide, berilliosi, carcinoma nasofaringeo, tumori polmonari, granulomatosi linfomatoide, granuloma della linea mediana, altre forme di vasculite (Churg-Strauss), infezioni da streptococco con glomerulonefrite, sindrome di Goodpasture.

 

Tabella II. Algoritmo diagnostico per la Granulomatosi di Wegener (GW)

Primo livello

Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Diagnosi

Presenza di Infiammazione granulomatosa alla biopsia (o emottisi in mancanza di biopsia) Presenza di infiammazione nasale e/o orale

GW

Assenza di infiammazione nasale e/o orale Anormalità Rx torace

GW

Rx torace normale

non-GW

Assenza di infiammazione granulomatosa alla biopsia (o emottisi in mancanza di biopsia) Presenza di infiammazione nasale e/o orale Anormalità Rx torace

GW

Rx torace normale Alterazioni sedimento urinario

GW

Normalità sedimento urinario

non-GW

Assenza di infiammazione nasale e/o orale

non-GW

(Sensibilità 87 e specificità 93.6%)

 

3. Sospetto clinico

Sintomi costituzionali (febbre, malessere, calo ponderale, artromialgie) associati a rinosinusite cronica mucopurulenta o rinorrea sanguinolenta, ulcerazioni della mucosa nasale od orale, deformità del naso (“naso a sella”), otite media sierosa ed in seguito dolore toracico, emottisi, tosse, dispnea. Eventualmente associati a segni clinici di coinvolgimento vasculitico di altri distretti.

4. Diagnosi

a. Indagini di primo livello

Esami di laboratorio 

Emocromo completo (anemia normocromica, normocitica), VES, PCR (indici di flogosi aumentati), azotemia e creatinina/creatinina clearance (possibile insufficienza renale), esame urine completo (microematuria, cilindri jalino-granulosi e proteinuria), protidogramma, fattore reumatoide (talvolta positivo)

Indagini strumentali:

  • Rx Torace: infiltrati polmonari fissi, non fugaci con tendenza alla escavazione.

  • Rx seni paranasali

b. Indagini di secondo livello:

  • Immunoglobuline totali e frazionate: aumento IgA e talvolta delle IgE,

  • Immunocomplessi circolanti: spesso positivi

  • Complemento: solitamente non consumato

  • Autoanticorpi (ANA, ENA, anti DNA, ANCA, anti endotelio, anticardiolipina): solitamente negatività degli ANA con positività dei c-ANCA. Questi ultimi mostrano elevata sensibilità e specificità per la granulomatosi Wegener ed il loro titolo è collegato all’attività della malattia.

  • Tipizzazione linfocitaria: Incremento dei linfociti B circolanti.

  • Lavaggio broncolaveolare: utile in pazienti con sospetto diagnostico ma Rx torace normale.

  • Biopsia dei tessuti interessati: vasculite granulomatosa necrotizzante con interessamento delle arterie di medio e piccolo calibro e delle venule; necrosi fibrinoide, infiltrato di cellule mononucleate.

c. Diagnosi istologica della Granulomatosi di Wegener (biopsia della testa e del collo)

  • Aree colpite nella testa e nel collo: Seni paranasali, orofaringe, laringe, orecchio, occhio, ghiandole salivari

  • Reperti istologici nelle biopsie da testa o collo caratteristici per Granulomatosi di Wegener:

    1. Flogosi granulomatosa; (2) necrosi; (3) vasculite

  • Coinvolgimento clinico in aggiunta a testa e collo: (1) polmone; (2) reni

Tabella III. Diagnosi di Granulomatosi di Wegener sulla base dei reperti istologici e della sede di localizzazione.

Reperti istologici Coinvolgimento d’organo (in aggiunta a testa e collo) Wegener’s
Tutti e 3 i reperti Polmone e/o rene diagnostico
2 dei 3 reperti Sia polmone che rene diagnostico
2 dei 3 reperti Polmone o rene probabile
1 dei 3 reperti Sia polmone che rene suggestivo
1 dei 3 reperti Polmone o rene sospetto
0 su 3 reperti Polmone e/o rene Non specifico
0 su 3 reperti Nè polmone nè rene improbabile

 

d. Criteri per la remissione della Granulomatosi di Wegener

Remissione parziale: netta soppressione della progressione di malattia, con stabilizzazione delle anormalità renali sia funzionali che urinarie. Assenza di progressione da lungo tempo degli infiltrati polmonari ed inizio della risoluzione. Nessun peggioramento della attività di malattia in altri organi, tendenza al miglioramento. La VES può essere ancora notevolmente elevata ma in via di diminuzione.

Remissione completa: completa assenza di reperti di attività di malattia. Infiltrati polmonari completamente scomparsi o esitati in cicatrizzazione stabile senza segni di infiammazione attiva. Funzione renale stabilizzata o in via di miglioramento con nessuna evidenza di sedimento urinario attivo (ad esempio cilindri eritrocitari). Possono persistere invece minime alterazioni del sedimento urinario compatibili con il danno glomerulare pregresso. La proteinuria può persistere per mesi o anni anche in presenza di completa inattività di malattia renale. VES normalizzata o, se lievemente alterata, spiegabile con processi non correlati all’attività di malattia (ad es. frequenti sinusiti).

 

e. Criteri per la riesacerbazione maggiore della Granulomatosi di Wegener

L’evenienza di una riesacerbazione maggiore della malattia in un paziente con granulomatosi di Wegener può essere identificata con i criteri sotto elencati che devono inoltre rispondere a queste caratteristiche:

  1. Il paziente dovrebbe avere uno o più dei seguenti reperti.

  2. Il reperto/I reperti dovrebbero essere di nuova insorgenza o rappresentare una ricorrenza (non reperti stabili)

  3. Il reperto non è dovuto ad alter cause come infezioni, reazioni da farmaci, aterosclerosi

 

Criteri di esacerbazione maggiore:

  1. diminuzione della clearance della creatinina > 30% entro un periodo di 3 mesi o meno in combinazione con ematuria (> 15 GR per campo microscopico ad alto ingrandimento);

  2. infiltrati polmonari all’Rx torace associati a dispnea ed elevazione della proteina C reattiva (PCR)

  3. vasculite cerebrale;

  4. disturbi nervosi motori e sensori con elevazione della PCR;

  5. paralisi di un nervo cranico con elevazione della PCR;

  6. pseudotumore orbitario;

  7. sclerite necrotizzante;

  8. stenosi tracheale con dispnea severa;

  9. infarto miocardico dovuto a vasculite;

  10. addome acuto (con perforazione intestinale) o emorragia gastrointestinale massiva dovuta a vasculite;

  11. malattia progressiva nonostante il trattamento di una recidiva apparentemente minore con prednisone 30 mg e ciclofosfamide 75 mg per almeno due settimane.

5. Terapia

Corticosteroidi (prednisone fino a 1 mg/kg) e Ciclofosfamide (1-3 mg/kg/die per os) in associazione. Sopravvivenza a 5 anni = 90% (III/A).

La dose di prednisone viene mantenuta per 4 settimane ed in seguito, nel caso di netto miglioramento, diminuita progressivamente fino alla sospensione dopo 1 anno nei pazienti senza attività di malattia.

La dose di Ciclofosfamide deve essere impostata in base alla attività di malattia, al metraggio o peso corporeo ed alla funzione renale: mediamente 2 mg/kg/die. In pazienti con creatinina > 2,5 le dosi vengono ridotte a 1/3 o ¼ di quelle abituali.

In pazienti che mostrano ancora attività clinica di malattia, la dose di ciclofosfamide può essere aggiustata di 25 mg ogni 2 settimane ponendo particolare attenzione ad evitare la leucopenia (conta totale leucocitaria > 3000 o, meglio, conta neutrofili totale < 1500). L’effetto della modifica di dosaggio sulla formula leucocitaria è visibile in 1-2 settimane.

La dose efficace di ciclofosfamide viene mantenuta per almeno un anno dopo che il paziente ha raggiunto la remissione clinica completa. Dopo tale periodo può essere diminuita di 25 mg ogni 2-3 mesi fino alla completa sospensione o fino a raggiungere il dosaggio minimo che consente di non avere riaccensioni.

In pazienti particolarmente gravi (per esempio glomerulonefrite rapidamente progressive, emorragie polmonari, mononeuriti multiple galoppanti) può essere impiegato il seguente schema (V/A):

Bolo di metilprednisolone di 1 gr/die per 3 giorni seguito da

  • ciclofosfamide e.v 3-5 mg/kg/die per 3 giorni (200-400 mg/die)

  • oppure ciclofosfamide 750 mg/m2 in unica somministrazione seguiti da conversione alla ciclofosfamide per os.

In caso di intolleranza o inefficacia: Metotrexate, ciclosporina, immunoglobuline ev ad alto dosaggio (2 gr/kg al mese) eventualmente in associazione tra loro. Le immunoglobuline possono indurre un miglioramento ma non la remissione se impiegate da sole.

Il Metotrexate può essere utile anche nei casi di malattia con decorso modicamente attivo ma stabile come sostituto della ciclofosfamide per la minore tossicità.

Ancora dubbia l’efficacia del sulfametoxazolo-trimetoprim o di altri antibiotici per ridurre la colonizzazione batterica delle vie aeree superiori (II/B).

Posted in Malattie Reumatiche by Dr. Giovanni D'avola