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Morbo di Paget

Morbo di Paget
0 2 maggio 2015

La malattia ossea di Paget è una malattia focale dello scheletro, con interessamento mono-o poli-ostotico, da rimodellamento osseo caotico al di fuori dei fisiologici meccanismi di regolazione (Kanis, JA, 1998).

L’osso pagetico si caratterizza per tre aspetti:

  1. è sede di un’intensa attività metabolica ed è riccamente vascolarizzato;

  2. ha un volume superiore alla norma;

  3. possiede una scarsa efficienza biomeccanica.

L’osso pagetico infatti:

  • non acquisisce la normale disposizione lamellare (osso woven);

  • non viene adeguatamente mineralizzato;

  • possiede una organizzazione architetturale impropria (cioè non adeguata al carico meccanico variabile per ogni specifico segmento scheletrico).

Le conseguenze di queste alterazioni sono:

  1. compressione delle strutture che decorrono nel suo interno (sindromi da compressione neurologica);

  2. deformità scheletriche;

  3. maggiore suscettibilità alle fratture;

  4. frequente osteoartrite secondaria all’anomalo carico articolare.

2. Epidemiologia

Data l’elevata percentuale di forme asintomatiche, è verosimile che i dati epidemiologici attuali sottostimino la prevalenza dell’affezione (Sissons HA, 1996).

Colpisce con lieve prevalenza il sesso maschile (M/F = 1.4-1.9), quasi sempre oltre i 40 anni di età. E’ descritta una maggiore incidenza familiare, che suggerisce una suscettibilità genetica.. In Italia la prevalenza delle forme sintomatiche si aggira attorno all’1% (Detheridge FM, et al., 1982).

3. Manifestazioni cliniche

Le forme sintomatiche, sono la minoranza, non più del 5-10%. Il rilievo occasionale di una fosfatasi alcalina elevata o l’individuazione radiologica di lesione pagetiche nel corso di indagini eseguite per altri motivi sono le modalità di presentazione delle forme asintomatiche, spesso monostotiche.

I sintomi d’esordio e le sedi scheletriche maggiormente coinvolte sono indicate nella Tabella I.

 

Tabella I. Caratteristiche d’esordio del Paget

Sintomi (%)

Localizzazione scheletrica (%)

Dolore osseo movimento

50-60

Monostotico

30

Dolore articolare

40-50

Poliostotico

70

Tumefazione calda

30

Segmenti maggiormente coinvolti

Deformità scheletrica

20-30

Pelvi/Anca

60-65

Dolore radicolare

15-20

Femore

40

Aumento volume cranio

10-15

Colonna vertebrale

34

Sordità

5-15

Tibia

33

Cefalea

5-15

Cranio

31

Fratture

5-10

Omero

23

Asintomatico

30

Radio/ulna

12

 

È accertato che mentre vi è una progressione della lesione pagetica nell’ambito del segmento scheletrico coinvolto, soprattutto nei più giovani ed in presenza di lesioni a carattere osteoaddensante, non si assiste all’estensione del Paget in segmenti scheletrici inizialmente non coinvolti dalla malattia. Se ciò accade è necessario escludere una seconda patologia, in particolare una neoplasia.

Nella Tabella II sono riportate le possibili complicanze della Malattia di Paget.

Tabella II. Complicanze della malattia di Paget

 

Osteo-articolari

Neurologiche

Altre

Osteoartrite

Compressione:

Ipercalcemia

Fratture

Tronco encefalico

Scompenso cardiaco

Mancata saldatura

Midollo spinale/Cauda

Nefrolitiasi

Sarcoma

Nervi cranici

Emorragia chirurgica

Radici spinali

Edentulia

Furto vascolare:

Carotide Interna

Vertebrale

Sordità

Cefalea

Ematoma epidurale

 

4. Diagnosi

a. Individuazione dei soggetti asintomatici

Data la scarsa probabilità di sviluppare complicanze in maniera silente non è conveniente (basso rapporto costi/benefici) uno screening di massa o orientato alle famiglie di pazienti pagetici. Tuttavia il rilievo occasionale di un incremento della fosfatasi alcalina serica non giustificato da altra patologia deve indurre alla ricerca di lesioni pagetiche dello scheletro.

b. Diagnosi radiologica

1. Radiologia classica

Le alterazioni radiologiche tipiche del Paget sono lesioni miste di tipo osteolitico/osteosclerotico (vedi Tabella III). Si possono tuttavia osservare lesioni puramente osteolitiche o osteoaddensanti: è in presenza di queste ultime che si pongono i principali problemi di diagnostica differenziale, soprattutto nei confronti della patologia neoplastica.

Tabella III. Segni radiologici tipici del Paget

Lesioni Rx iniziali

Lesioni Rx tipiche

zone di rarefazione ossea circoscritta

aumento di volume dell’osso

(osteoporosis circumscripta)

ispessimento della corticale

maggiore evidenza del disegno trabecolare

fronte di riassorbimento a “V”

riassorbimento osseo intracorticale

accentuazione del disegno trabecolare

aspetto cotonoso

deformità dello scheletro

Nessuna di tali alterazioni è patognomonica del Paget, ma la loro combinazione è virtualmente diagnostica.

2. RMN e TC

Trovano applicazione nella valutazione di complicanze neurologiche o nel sospetto di trasformazione sarcomatosa.

3. Scintigrafia ossea

Il tracciante utilizzato è un bisfosfonato marcato con 99 Tc o 18 F.

Rispetto alla radiologia presenta i seguenti vantaggi:

  • Ha una maggiore sensibilità

  • Consente di valutare l’estensione della malattia

  • Fornisce indicazioni sull’attività di malattia

Rispetto alla radiologia presenta però scarsa specificità.

Problemi particolari:

  • Eventuali variazioni scintigrafiche, successive ad un precedente trattamento con BPs, sono espressione della modificazione dell’attività della malattia indotta dal trattamento stesso.

  • Lo sviluppo di un sarcoma si associa a riduzione della captazione di 99 Tc-bisfosfonato. In questi casi una scintigrafia con Gallio-67-citrato evidenzia elettivamente la lesione sarcomatosa.

c. Diagnosi di laboratorio: marcatori biochimici di turnover osseo

Utili per:

  • definire in condizioni di base l’attività della malattia;

  • valutare nel follow-up variazioni dell’attività di malattia indotte dal trattamento.

Dei marcatori disponibili, nella malattia di Paget il più utile è la fosfatasi alcalina totale o, se disponibile, l’isoenzima osseo. L’uso di un marcatore di riassorbimento (oh-prolina o uno dei peptidi di degradazione del collageno) non dà informazioni aggiuntive.

5. Diagnosi differenziale

I principali problemi di diagnostica differenziale si hanno in seguito al rilievo di lesioni radiologiche caratterizzate da alterazioni di tipo osteoaddensante o osteolitico (Tabella IV), in particolare per la possibilità che si tratti di lesioni da malattia neoplastica. Molte di tali patologie determinano un incremento dei markers di turnover e captano il 99Tc-bisbosphonato ma è eccezionale che posseggano tutte le caratteristiche tipiche del Paget, in particolare l’aumento di volume dell’osso. La comparsa di nuove lesioni su un segmento scheletrico pagetico, in particolare dopo terapia e la presenza di lesioni in sedi scheletriche abitualmente risparmiate dal Paget devono far sospettare una patologia associata. In tali casi la RMN o la TC possono essere di sensibile ausilio; se persiste il dubbio è necessaria la biopsia ossea.

Tabella IV. Affezioni che pongono problemi di diagnostica differenziale con il Paget

Osteoclerosi generalizzata

Osteosclerosi focale

Osteolisi focale

metastasi ossee*

metastasi ossee*

metastasi

mielosclerosi

linfoma

mieloma

osteodistrofia renale

mielosclerosi

cisti

fluorosi

ipotiroidismo

displasia fibrosa monostotica

displasie ossee:

osteomielite

tumore a cellule giganti

iperfosfatasia

emangioma

sarcoma

displasia fibrosa poliostotica

tumore osseo

tumore bruno

displasia fibrosa monostotica

spondilite anchilosante

osteite condensante

* = prostata, mammella, polmone, pancreas

6. Terapia

Al momento attuale solo per pochi agenti è comprovata l’efficacia (Tabella V).

a. La Calcitonina

La calcitonina (Ct) inibisce il riassorbimento osseo. Sono disponibili varie calcitonine (McIntyre, I, 1980), da somministrare per via parenterale, ad una posologia di almeno 50 IU/die (I/B); la via nasale non è stata adeguatamente valutata nel Paget (III/D). In Italia la calcitonina in fiale è prescrivibile in nota 41 con l’indicazione specifica per il morbo di Paget. I principali problemi connessi con l’uso delle Ct sono:

  • riducono il turnover osseo portandolo ad un nuovo plateau, di circa il 50% più basso del valore di partenza. Il livello del plateau non viene ulteriormente ridotto dall’uso di una posologia più elevata. Pertanto la normalizzazione dei marcatori bioumorali di turnover si osserva quasi esclusivamente nei pazienti con malattia di moderata attività.

  • L’azione delle Ct nel Paget è di breve durata per cui l’attività di malattia riprende più o meno rapidamente sino ad avere una recidiva completa nell’arco di pochi mesi.

  • La resistenza alla Ct si registra in circa il 20% dei pagetici, riferibile ad un fenomeno di “down regulation” dei recettori per la selezione di cloni di osteoclasti insensibili all’azione dell’ormone

  • La compliance è ridotta dall’elevata frequenza di effetti collaterali (nausea, flushing).

b. I Bifosfonati

I bisfosfonati (Bps) sono potenti inibitori dell’attività osteoclastica e riducono il turnover. I nuovi Bps sono dotati di una maggiore potenza anti-riassorbitiva che ne consente l’impiego a dosi molto basse da non disturbare il processo di mineralizzazione ossea.

Le seguenti caratteristiche fanno dei Bps i farmaci di 1a scelta nel trattamento del Paget:

  • L’efficacia dei Bps nel ridurre il turnover osseo e la durata della remissione sono dose dipendenti, in funzione più della dose globale somministrata che della modalità di somministrazione, il che consente di attuare cicli di terapia di breve durata.

  • Consentono remissioni di lunga durata, anche di anni.

  • La sensibilità ad un Bps rimane pressoché immutata dopo recidiva.

  • Non vi è resistenza crociata tra i vari Bps (alternative terapeutiche).

È incerta l’utilità di associare Bps e Ct nei pazienti non responsivi o poco responsivi ai soli Bps (Adami, S, et al, 1984). L’associazione di supplementi di calcio alla terapia anti-riassorbitva sembra migliorarne l’efficienza terapeutica in quanto riduce l’iperparatiroidismo secondario conseguente al blocco dell’attività osteoclastica.

1. Aspetti Pratici

Quale bisfosfonato e quale via di somministrazione.

Nonostante tutti i Bps abbiano più o meno dimostrazioni di efficacia nel morbo di Paget solo l’etidronato ed il risedronato hanno attualmente l’indicazione per questa malattia e solo l’etidronato è prescrivibile in nota 42. Al momento attuale non esistono indicazioni su quale sia la migliore modalità di somministrazione: la compliance è generalmente migliore con la via ev, vuoi per la brevità dell’impegno terapeutico che per l’assenza di effetti collaterali gastroenterici, ma questa modalità non è sempre praticabile nella routine clinica sicché molte volte si è costretti ad optare per la via orale. In Italia solo il clodronato è disponibile sia per somministrazione orale che parenterale; l’etidronato, l’alendronato ed il risedronato solo per os; il pamidronato solo ev ed in regime ospedaliero.

Effetti collaterali. Precauzioni nell’uso dei Bps.

L’infusione e.v.: se rapida può determinare una tromboflebite chimica nella sede di infusione e, favorendo la formazione di complessi con il calcio, può indurre una ipocalcemia molto raramente sintomatica. I microaggregati di bisfosfonato di calcio precipitano facilmente nei tubuli e possono dare una insufficienza renale acuta e per questi motivi l’infusione e.v. di bisfosfonati deve essere eseguita in un adeguato volume di liquidi (250-500 mL di soluzione salina o glucosata) ed in tempi superiori alle 2-3 ore (Papapoulos, S, 1992). I Bps vanno evitati nei pazienti con insufficienza renale (creatininemia > 2 mg/dL), a meno che il danno renale non sia indotto da una ipercalcemia. La reazione di fase acuta degli aminobisfosfonati, quale che sia la velocità di infusione, è caratterizzata da febbre e artromialgie, abitualmente di durata non superiore alle 48 ore ed è limitata abitualmente alla prima somministrazione degli aminobisfosfonati.

La via orale: l’assorbimento intestinale dei Bps è basso ed ostacolato dagli alimenti. Con la via orale si può avere intolleranza gastroenterica: la comparsa di epigastralgia non supera abitualmente il 10% dei pazienti trattati, ma è decisamente più frequente se è presente una patologia del tratto gastroenterico superiore, in particolare un’ernia iatale complicata da esofagite da reflusso. In questi pazienti la via orale va evitata. Il trattamento prolungato con etidronato può indurre osteomalacia.

c. La Mitramicina

La Mitramicina è un agente citotossico che agisce inibendo la sintesi dell’RNA. A basso dosaggio (15-25 g/Kg/die x 10 gg) è efficace nel ridurre il riassorbimento osse osteoclastico, ed è stato impiegato per il trattamento dell’ipercalcemia e del Paget (III/E). I principali problemi con la Mitramicina sono:

  • È necessaria la somministrazion IV.

  • È dotata di tossicità epatica, renale, midollare (trombocitopenia).

  • La dose efficace nel Paget è vicina alla dose epatotossica.

d. Altri agenti:

  • Actinomicina D ( = mitramicina; non epatotossico) (III/D)

  • Gallio nitrato (= 0.5 mg/Kg/die x 7-14 giorni) (III/E)

Tabella V. Farmaci attivi nel trattamento del Paget in commercio in Italia

Posologia

Durata

Controindicazioni

Effetti collaterali

Calcitonine

50-100 IU/die im o sc

indefinita

ipersensibilità

Nausea, vomito,flushing

Etidronato

400-600 mg/die os

6 mesi

ipersensibilità

Osteomalacia

(reversibile all’interruzione)

Diarrea, Nausea, po4

Clodronato [&]

300 mg/die

iV infusione [*]

5 giorni

Ipersensibilità

Ins. renale

Lieve proteinuria, Ipocalcemia [*]

Ins. renale [*]

800-1600 mg/die os

6- 3 mesi

Intolleranza gastrica lieve, diarrea

Pamidronato [§]

15-30 mg/die iv

5 giorni

Ipersensibilità

Ins. renale

Reazione di fase acuta, proteinuria Ipocalcemia [*], Ins. renale [*]

Alendronato [&]

20-40 mg/die os

6 mesi

Ipersensibilità,

Ins. Renale, esofagite

Disturbi gastroenterici

Risedronato

30 mg/die os

2 mesi

Ipersensibilità

Ins. renale

Disturbi gastroenterici

[*] = di 3 ore; l’uso in bolo può provocare ipocalcemia e danno tubulare acuto

[§] = uso ospedaliero; non indicazione Paget

[&] = non indicazione Paget

7. Il Paziente da trattare

Alcuni anni fa solo i pagetici sintomatici erano avviati al trattamento; oggi l’atteggiamento terapeutico è divenuto più aggressivo, soprattutto nei più giovani nei quali una maggiore aspettativa di vita rende più alto il lifetime risk di sviluppare complicanze (Tabella VI).

Lo scopo del trattamento di un Paget è: attenuazione della sintomatologia dolorosa, arresto e, se possibile, regressione delle lesioni (in particolare quelle da compressione di strutture nervose); la normalizzazione degli indici di anomalo turnover osseo il più a lungo possibile.

Tabella VI. Indicazioni al trattamento di un Paget attivo (Scintigrafia +; ALP)

 

Indicazioni

Effetto atteso

P. poliostotico in giovane età

no complicanze

P. cranio, colonna, bacino, arti inferiori

no osteo-artrite; no fratture; no deformità;

no sindrome neurologica

P. con dolore

riduzione dolore

P. con deformità

stabilizzazione

P. con sindrome neurologica compressiva

miglioramento

P. con sordità

stabilizzazione

P. con frattura / immobilizzazione

no ipercalcemia

P. in attesa di chirurgia

 vascolarizzazione; migliore struttura osso

P. poliostotico in cardiopatico

no scompenso cardiaco

 

8. Monitoraggio della terapia

Un adeguato monitoraggio dovrebbe prevedere un primo controllo del turnover osseo a 3 mesi dall’inizio del trattamento: è sufficiente determinare un solo marcatore, possibilmente la fosfatasi alcalina serica, meglio se l’isoenzima osseo. I controlli successivi andrebbero eseguiti almeno 2 volte l’anno. Nel caso si decida per un secondo marker la scelta dovrebbe cadere su un indice di riassorbimento, ad esempio uno dei cross-links del piridinio o i telopeptidi N- o C- terminali del collageno. Nei pazienti responsivi alla terapia la F.A. si riduce oltre il 25% dopo i primi 3 mesi per collocarsi al di sotto del 50% a distanza di 6 mesi. L’obiettivo del trattamento dovrebbe essere quello di ottenere la normalizzazione del turnover, ma questo purtroppo non è sempre possibile. Tuttavia se dopo 6 mesi il decremento della F.A. risulta inferiore al 50%, ed ovviamente essa rimane al di sopra del range di normalità, il successivo ciclo dovrà utilizzare una posologia più elevata; in alternativa un agente più potente. Una risposta insoddisfacente con la via orale suggerisce la possibilità di un assorbimento inadeguato e consiglia il ricorso alla via parenterale. In generale la gran parte dei pazienti recidiva, a distanza variabile di tempo, da alcuni mesi a qualche anno: un incremento della F.A. del 25% o più oltre il limite superiore del range di normalità indica la necessità di un ri-trattamento.

(Vedi anche Tabella VII)

Tabella VII. Flow-chart e iter diagnostico terapeutico

 

Presentazione

Sintomatologia

scheletrica

F.A.

Rilievo Rx

Indagini 1° livello

Rx scheletro

Scintigrafia ossea

Se Paget

se positiva

Scintigrafia

ALP

Rx segmento interessato

F.A.

Rx dubbio

Indagini 2° livello

RMN – TC – Altre indagini appropriate

Diagnosi dubbia

Indagini 3° livello

Biopsia ossea

Terapia

Se Paget attivo + criteri tabella V

Bps

preferibilmente per via iV infusionale

Monitoraggio

F.A. dopo 3 mesi

  25%

< 25%

F.A. ogni 6 mesi

Recidiva: F.A. 25% limite superiore range di normalità

Ritrattare

Posologia maggiore Bps

Altro Bps

Bps + Ct

Posted in Malattie Reumatiche by Dr. Giovanni D'avola